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PROTAC技术

PROTAC技术原理
PROTAC分子包含三个不同部分:一个与目标蛋白结合的配体,一个与E3连接酶结合的配体,以及一个连接这两个配体的链接器。作用机制如下图:PROTAC分子通过与目的蛋白结合后将目的蛋白与E3连接酶进行拉拢,使得E3泛素化标记目的蛋白,被泛素化的目的蛋白可以通过蛋白酶体途径降解。
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图片来源:Pharmacology & Therapeutics 2017,174,138.
 
自从人类基因组被解读以来,研究人员就试图通过靶向调控成千上万疾病相关的蛋白进行药物研发,但目前仅有约13%靶蛋白能用小分子化合物或生物大分子调控。而PROTAC技术因其不依赖于活性位点的优势,使得针对致病靶蛋白成药性的可能性大大增加,成为一种极具潜力的新药研发工具,为包括癌症在内的多种疾病的治疗带来新希望。
目前PROTAC技术面临的一个很大挑战是双功能分子药物的分子量较大,不容易达到成药所需的高溶解度和高渗透性。五元生物研发团队的成员有着丰富的化学药物研发经验和技术,通过对双功能分子化合物进行独到的优化设计来解决其溶解度和细胞渗透性等成药性问题,提高研发的成功率。