顶级学术刊物《nature》双重磅：“癌细胞死亡基因”名单公布

近日，顶级学术刊物《nature》非常罕见的几乎是在同时刊载了来自英国的WellcomeSanger Institute研究所以及来自美国的Dana-Farber癌症研究所的科学家团队的两项研究成果，都是关于利用CRISPR–Cas9基因剪辑技术来筛选和验证癌症相关靶基因。这两项研究的发布，将为癌症的药物研发和治疗又迎来重要进展。

由Mathew J. Garnett和Kosuke Yusa领衔的Wellcome Sanger Institute团队[1]，在人类19国不同组织、30种癌症来源的324个癌细胞株中，利用具有“基因魔剪”美称的CRISPR-Cas9基因编辑技术进进行了一次基因组规模的靶基因筛选，以识别肿瘤治疗的潜在靶基因，并基于自己开发的一套评价模型，对这些基因进行了优先等级的排序。这是科学家首次从基因组规模的水平上，以数据驱动分析的方式，来筛选有效的抗癌靶点。

另一项来自Dana-Farber癌症研究所的科学家团队[2]，从微卫星不稳定性（MSI）这个标志物出发，希望能从癌细胞的基因组中找到与MSI有合成致死效果的新靶点。他们利用两个现成的癌症基因组研究数据库，一个叫DepMap的CRISPR-Cas9基因敲除数据库；另一个叫Project DRIVE的RNA沉默数据库来进行数据发掘分析。通过大量的数据比对分析，他们发现73%存在MSI的癌细胞株系的生存依赖于WRN蛋白的表达，而在没有MSI的癌细胞系中，即使敲除WRN也不影响癌细胞的生长，这与Wellcome Sanger Institute团队的研究结论不谋而合：WRN是一个极具潜力的抗癌好靶点。

图1：抗癌优先基因优先等级分类
图片来源：Fiona M. Behan, Francesco Iorio, et al. Prioritization of cancer therapeutic targets using CRISPR–Cas9 scr
eens[J]. Nature, 2019.  DOI：10.1038/s41586-019-1103-9.

最后科普一下什么是微卫星不稳定性MSI

微卫星（MS），又称简单重复序列，是基因组中一些短而重复的DNA序列，一般由1-6个核苷酸组成，呈串联重复排列，常见类型为双碱基CA/GA或单碱基A/T等，存在于内含子等非编码区。错配修复是维持细胞基因组稳定的重要机制，如果错配修复相关基因发生突变，DNA在复制过程中发生的错误就没有办法及时修复，会造成DNA复制时插入或缺失突变引起MS序列长度改变，发生微卫星不稳定性（MSI）。MSI是肿瘤细胞最重要的生物标志特征之一，临床上经常对结直肠癌、子宫内膜癌等患者的癌组织进行MSI检测并评估MSI水平，用于治疗指导和作为癌症患者预后评估的依据。目前临床上有针对携带MSI的癌症患者的药物- PD-1抗体，但是仍然只有一小部分患者能从中获益，大部分有MSI的患者对PD-1抗体不响应。这次WRN靶点的出现，让部分对PD-1抗体不敏感的患者有了新的希望。

参考文献：

[1].Fiona M. Behan, Francesco Iorio, et al. Prioritization of cancer therapeutic targets using CRISPR–Cas9 screens[J]. Nature, 2019.  DOI：10.1038/s41586-019-1103-9.

[2].Edmond M. Chan, Tsukasa Shibue, James M. McFarland, et al. WRN helicase is a synthetic lethal target in microsatellite unstable cancers[J]. Nature, 2019.  DOI：10.1038/s41586-019-1102-x.