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类器官成功应用典型案例--囊性纤维化

 

在癌症研究和相关药物研发,精准医疗等方面,类器官的使用仍处于起步阶段,并且用于评估类器官作为模型系统的潜力的验证研究也只是在试验阶段。

 

目前类器官在医学临床实践应用中最成功的例子便是囊性纤维化(CF)

 

 

CF是一种由CFTR基因特异性突变引起的疾病,这种突变可以抑制CFTR蛋白在质膜上的定位。质膜上的CFTR对于细胞的流体和电解质的内稳态来说是非常必要的,质膜上的CFTR的缺乏会导致黏性黏液在胃肠道和肺泡的积聚。

 

 

CF患者可能会遭受持续性肺部感染、胰腺功能不全、功能紊乱,营养不良和寿命缩短。制药工业已经开发出一种小分子抑制剂,这种小分子抑制剂是专门针对CFTR基因变异,可以恢复突变CFTR蛋白的功能。然而,在临床实践中,这些化合物在患者中有不同的反应,这表明除了CFTR基因组成本身外,还有更多影响药物反应的因素。Dekkers等人已经把类器官培养技术件应用于CF患者的直肠组织,把直肠组织离体培养成类器官,并观察到forskolin(一种环状AMP激动剂)会导致健康的直肠类来源的类器官发生肿胀,但不会导致CF患者肠道组织来源的类器官发生肿胀。

 

CF患者来源的类器官由于缺乏CFTR蛋白的表达,不会对forskolin产生肿胀反应,这种无反应性可以在CFTR修复化合物存在的情况下被逆转,这项研究衍生出后续一系列的研究,这些研究表明该平台非常适合预测该类患者的药物反应。目前在一些发达国家,关于CF患者的类器官药物反应性测试已经被纳入商业保险报销范围,开始在临床上广泛使用。

 

 

除了可以进行用药指导,目前,个体CF患者的直肠类器官被用于新药研发,以识别新的、有前景的CFTR修复化合物,也可以用于确定哪些已有的小分子抑制剂对个体患者效果最好,尤其是对那些具有罕见CFTR突变的患者。此外,Vidovic等人已经使用CRISPR/Cas9技术在有CF突变的类器官中进行基因编辑和修复CFTR功能。Schwank等人证实,在来源于CF患者的类器官中,有缺陷的CFTR基因可以被CRISPR/Cas9技术编辑改造的,具有正常功能的CFTR基因拷贝所替换。然而,类器官移植会影响胃肠道及其它器官系统内壁的完整性和连续性,目前,对CF患者来说这不是一个可行的治疗策略,但它为实现(胃肠)类器官基因治疗提供了可能性。

 

 

在CF疾病领域,
类器官为药物的新药研发和精准用药创造了独特的机遇。
目前的挑战是将类器官应用于药物研发。
尽管CF是一种单基因疾病,
但是癌症的遗传学机制却要复杂得多,
类器官技术
在肿瘤新药研发领域还面临许多理论和应用的挑战。

 

 

来源:Tumor Organoids as a Pre-clinical Cancer Model for Drug Discovery,Cell Chemical Biology 24, September 21, 2017