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糖尿病是如何增加癌症风险的:因高血糖而受损的DNA

 

多年来,

科学家们一直试图解开一个医学之谜:

为什么1型或2型糖尿病患者患某些癌症的风险更高?

今天,

研究人员报告了对这种双重打击的可能解释。

他们发现,

与血糖处于正常健康水平时相比,

当血糖水平较高时,

DNA受到的损伤更大,

而且难被修复,

从而增加了患癌症的风险。

 

 

研究人员将在2019年秋季的美国化学学会(ACS)全国会议和博览会上展示他们的研究结果。

 

“长期以来,人们都知道糖尿病患者患某些癌症的风险高达2.5倍,”John Termini博士说,他在会议上介绍了这项研究。这些癌症包括卵巢癌、乳腺癌、肾癌和其他癌症。“随着糖尿病的发病率继续上升,癌症的发病率很可能也会上升。”

 

 

科学家怀疑,糖尿病患者患癌症的风险增加是由于激素失调。“对于2型糖尿病患者,他们的胰岛素不能有效地将葡萄糖输送到细胞中,”Termini解释道。“所以胰腺分泌越来越多的胰岛素,导致高胰岛素血症。”除了控制血糖水平,激素胰岛素还能刺激细胞生长,可能导致癌症。此外,大多数2型糖尿病患者都超重,他们多余的脂肪组织比正常体重的人产生更高水平的脂肪因子。这些激素促进慢性炎症,而慢性炎症与癌症相关。“最常见的观点是,癌症风险的增加与激素有关,”Termini说。“这可能是部分原因,但没有太多确凿的证据。”

 

在“希望之城”(癌症和糖尿病研究和治疗中心)工作的Termini有不同的想法。他想知道糖尿病患者血糖升高是否会损害DNA,使基因组不稳定,从而导致癌症。因此,Termini和他的同事们在体外组织培养和啮齿类动物等糖尿病模型中寻找了一种特殊类型的损伤,这种损伤形式是对DNA基碱进行化学修饰,形成DNA加合物。事实上,他们发现了一种名为N2-(1-羧乙基)-2'-脱氧鸟苷(CEdG)的DNA加合物,这种加合物在糖尿病模型中出现的频率比在正常细胞或小鼠中的要高。更重要的是,高葡萄糖水平干扰了细胞的修复过程。“暴露在高葡萄糖水平下会导致DNA加合物的形成和它们的修复受到抑制,两者结合起来可能导致基因组不稳定和癌症,”Termini说。

 

最近,Termini和他的同事完成了一项临床研究,测量了2型糖尿病患者的CEdG水平,以及在RNA中相应的CEG水平。与小鼠模型一样,糖尿病患者的CEG和CEdG水平都明显高于非糖尿病患者。

 

 

但团队的研究并没有就此止步。他们想要确定加合物不能被细胞正确修复的分子原因。他们发现了这似乎涉及到两种蛋白:转录因子HIF1α信号蛋白mTORC1,这两者在糖尿病中活性较低。HIF1α激活多个基因参与修复过程。“我们发现,如果我们将HIF1α稳定在高糖环境中,我们可以增加DNA修复和减少DNA损伤。”“实际上mTORC1控制HIF1α,所以如果你刺激mTORC1,你就是在刺激HIF1α。”Termini说道。

 

根据Termini所说,一些刺激HIF1α或mTORC1的药物已经存在。研究人员计划看看这些药物是否能降低糖尿病动物模型的癌症风险,如果是这样,他们将在人体身上进行测试。Termini指出,二甲双胍,一种常见的糖尿病药物,有助于降低血糖水平,也刺激DNA修复。他说,“我们正在研究测试二甲双胍与其他能在糖尿病动物模型中稳定HIF1α水平或增强mTORC1信号的药物联合作用。”与此同时,更好地控制血糖可能是糖尿病患者降低癌症风险的更直接方法。“这听起来是一个简单的解决方案,但对大多数人来说,维持血糖控制是极其困难的,”Termini 说道。

 

 

来源:Science Daily