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揭示端粒末端的复合体在癌症中的作用

 

Wistar研究所的科学家们发现了蛋白质复合体的一部分,其作用是保护端粒(染色体的末端)。这项发表在《自然通讯》(Nature Communications)网站上的研究解释了与这种蛋白质复合体相关的一组基因突变如何导致各种癌症。

 

 

图片来源:网络

 

端粒是染色体末端的保护结构,对我们的基因组复制和保护基因组至关重要。端粒功能的缺陷可能导致癌症的基因组不稳定,而端粒的逐渐缩短与人类细胞的衰老有关。端粒保护机制的一个关键组成部分是一种叫做shelterin的多蛋白复合体。保护染色体末端不触发DNA损伤反应机制;而且它还通过端粒酶来调节端粒的维持和复制。

 

 

图片来源:网

 

这项新的研究描述了shelterin 复合体的两个亚基之间的蛋白质(POT1和 TPP1)之间相互作用的原子结构。在家族性黑素瘤、胶质瘤和慢性淋巴细胞白血病中,几个基因突变被描述为可以影响POT1的表达量。基于大量的结构、生化和细胞数据,该研究解释了这些突变是如何促进细胞的恶性转化的。

 

Wistar研究所基因表达和调控项目的副教授、本论文第一作者Emmanuel Skordalakes博士说:“我们的研究为理解复杂的shelterin复合体的结构增加了一块拼图,shelterin复合体在维持端粒DNA完整性中起着重要作用。”“根据我们的数据,我们认为报道的POT1基因中癌症相关突变会影响端粒的完整性,导致染色体异常,进而导致基因组不稳定,这是癌症发展的一个标志。我们认为这种机制与这些恶性肿瘤的其他基本遗传缺陷是共同起作用的。”

 

 

图片来源:网

 

Skordalakes实验室利用x射线晶体学揭示了POT1-TPP1复合体的结构。该结构成为设计生化试验和细胞试验的平台,以研究几种突变对该结构的影响。他们发现,其中一些突变降低了这两种蛋白质之间的亲和力,从而降低了它们与端粒DNA有效结合的能力,而另一些突变则扰乱了POT1结构。他们还利用成像技术研究了染色体和端粒的不同方面,发现这些突变会导致端粒长度和结构的缺陷,比如脆弱的端粒在复制压力下容易断裂、缺少端粒以及使得来自两个不同染色体的端粒之间的染色体融合。

 

这项研究揭示了这种机制,通过这种机制,与癌症相关的基因突变会影响端粒稳定性,需要进一步的研究来更好地理解它们的确切功能及其与癌症的关系。