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将器官种在芯片上—类器官芯片技术

 

随着生命科学的发展,人类想要更好地了解自己,攻克各种疾病,已不能仅仅满足于常规的动物模型和体外细胞模型,复制和重建人类器官成为科学家们尝试发展的方向之一。

 

于是,

类器官诞生了。

 

Science最新一期特刊——Organoids以一篇导言,四篇综述的形式介绍了近年来类器官的发展,阐释了类器官技术在生物医学研究中开辟新前沿的方式。

 

 

图片来源 https://science.sciencemag.org/content/364/6444

 

最早在2009年,Sato等人证明3D上皮样的小肠类器官可以通过单个富含LGR5标记的小肠干细胞培养而成,这种培养方法开创了一个类器官培养时代,接下来多种鼠源或是人源的表皮源性类器官开始涌现,其中包括结肠、肝、胰腺、前列腺、胃、输卵管、味蕾、唾液腺、食道、肺、子宫内膜和乳腺。与此同时,类器官在癌症研究方面也取得了巨大的进展,比如利用患者癌症组织来源的肿瘤类器官,进行抗癌药物测试。在近10年的应用类器官进行的癌症研究过程中,研究者们利用从患者收集的肿瘤样本,构建了活的类器官生物样本库,并依此而构建了相应的类器官生物数据库,以便对癌症患者进行个体药物样本测试以及进行药物有效性的分析预测,或利用这些类器官进行基因测序,结合CRISPER编辑技术等进行肿瘤发病机制研究以及抗肿瘤药物的研发。类器官最终将会被用于临床来预测患者对治疗的反应,但在实现商业化的应用之前还需要更多的研究工作来加速以及标准化生成及测试类器官的过程。

 

类器官芯片 

与传统的2D细胞和动物模型相比,类器官具有很多优点,然而,用传统的依赖于相继加入生长因子的3D培养技术来培养由哺乳动物干细胞形成类器官的方法仍然有其局限性,比如体外培养大量细胞或组织,尤其是3D组织,存在着无法再现生物体内的血管网络,从而造成营养代谢障碍的问题,此外虽然类器官在模拟生理环境方面已经有很大突破,但是它们对局部环境的控制仍然不够精确,不能最大程度的复制器官发展过程中复杂又动态的微环境,而这种微环境恰恰是器官形成的重要因素,这就使得获取更完整的类似体内器官发展的类器官过程困难重重。为了解决上述传统培养技术的限制缺点,干细胞和发育生物学领域的专家联合物理科学家和工程师们研发出了利用器官芯片技术与类器官相整合而形成的“类器官芯片”技术。器官芯片是在体外模拟人类器官的功能的单位的微型细胞培养装置,是一种在芯片上构建的生理微系统,以微流控芯片技术为核心,通过与细胞生物学、生物材料和工程学等多种方法相结合,可以在体外模拟构建包含有多种活体细胞、功能组织界面、生物流体和机械力刺激等复杂因素的组织器官微环境,反映人体组织器官的主要结构和功能特征。
 
器官芯片的尺寸较小,培养腔一般在毫米甚至微米级别,这就避免了一次实验过程中使用过多细胞的浪费现象;而且多个培养腔的集成检测也提高了通量,适合更多种药物浓度梯度实验和不同的对照实验,更让单细胞或单个类器官的个体差异性研究成为可能。另外,微流控作为器官芯片的核心技术就相当于生物体内负责运输的血管,这就很好地解决了传统培养方式中营养代谢障碍的问题。通过将人类活细胞与生理相关微环境相整合,器官芯片可以模拟对生理稳态及复杂疾病过程很重要的器官水平的功能,为筛选化学物、环境材料和消耗产品的副作用提供有利的体外平台。
 
最早的器官芯片是由Huh等人开发的肺芯片, 之后相继出现了肝器官芯片、肾器官芯片和血脑屏障芯片等。肝器官芯片是将肝细胞和内皮细胞精确地分层种植,并在流动的培养基中共培养可以构建出有特定结构的类肝血窦模型。肾器官芯片通过多维分区的功能化芯片设计构建了含有原代肾小球组织(肾小球内皮细胞和足细胞等)、基质成分和血管样机械流体的动态三维系统,能够模拟生理上的肾小球微环境和功能特征。血脑屏障芯片利用多维网络结构构建包含有多种脑细胞、细胞外基质和机械流体条件等核心要素的动态三维血脑屏障模型,此芯片接近生理环境的结构功能特性,并实现了对临床抗肿瘤药物穿透屏障能力的筛选与评价。这些器官芯片都通过微流控技术解决了持续新鲜培养基以及后续药物等的供给问题,而且也通过工程手段实现了部分人体器官的功能,但在细胞培养方面都是以2D培养的细胞为基础,所以还是存在不够接近在体生理状态的局限性。

 

人体仿生芯片展望

类器官芯片能在体外近乎真实地模拟人体内的生理和病理状态,从而能预测药物或是其它刺激所产生的应对反应。

 

这在基础生命科学研究、临床疾病模拟和新药研发等领域具有广泛的应用价值。类器官芯片一个最重要的应用是药物筛选,因此不同种类的癌症类器官芯片将在药物评价中发挥重大作用。由于药物在人体内需要经历吸收、分布、代谢、排泄的一整套过程,因此多种类器官芯片通过微流控技术连接起来可以研究药物对不同器官的药效以及相应的副作用,这也就是人体芯片的全新概念。人体芯片的研究为药物研发、疾病认识、化学品和毒素检测等领域提供了一种更接近生理状态的体外模型,具有广泛的应用价值。

 

伴随着该技术进一步的发展,未来利用人体器官芯片的组合连接有可能构建一种完整的生命模拟系统,这将彻底改变我们了解自身的方式,为生命科学和医学等多个学科研究提供一种整体性和系统性的解决方案。

 

 

图片来源 https://www.elveflow.com/organs-on-chip/organs-chip-review/microfluidic-lung-on-chip/

 

 

参考文献

1. Approximating organs, Science, 2019: Vol. 364, Issue 6444, pp. 946-947.

2. Cancer modeling meets human organoid technology. Science, 2019:

Vol. 364, Issue 6444, pp. 952-955.

3. Organoids-on-a-chip. Science. 2019:Vol. 364, Issue 6444, pp. 960-965.

4. Organoids by design. Science. 2019:Vol. 364, Issue 6444, pp. 956-959.